QSAR-аналіз — аналіз кількісного взаємозв’язку між структурою та активністю при цілеспрямованому пошуку нових АФІ. При цьому важливим є визначення «фармакофорів», тобто встановлення якісних взаємозв’язків «структура-активність». Історично за цим терміном закріпилася англомовна назва Structure-Activity Relationship (SAR-аналіз). Фармакофор — це набір просторових і електронних ознак, необхідних для забезпечення оптимальної взаємодії зі специфічною біологічною мішенню, які можуть викликати (або блокувати) її біологічну відповідь. Базою для використання SAR-аналізу є дані експериментальних досліджень із вивчення фармакологічної активності, що дають можливість зіставляти рівень біологічного ефекту з наявністю або відсутністю в структурі молекули «фармакофорів» та виявляти вплив кожного з них на прояв біологічної активності. Якщо такий вплив наявний, то доцільним є також визначення його кількісних характеристик, тобто встановлення кількісних співвідношень між активністю й структурою речовини — QSAR-а. (Quantitative Structure-Activity Relationship). Методологія QSAR-а. сформувалася в середині 1960-х років. Її засновником вважають американського вченого Корвіна Ганча. Істотний внесок в її створення зробили також науковці Ч. Овертон, Г. Мейер, Г. Фюнер, С. Фрі, Дж. Вільсон, Т. Фуджіта та ін.
QSAR-а. полягає в ідентифікації й кількісному вираженні структурних параметрів або фізико-хімічних властивостей молекули з метою виявлення факту впливу кожного з них на біологічну активність речовини. У QSAR-а. виділяють два ключові етапи: подання структури молекули речовини набором дескрипторів і побудову математичної моделі як функції дескрипторів, що зумовлює зміни активності. Дескриптор — це число (математичний параметр), який характеризує структуру органічної сполуки, враховуючи важливі її риси. Будь-яке число, яке можна розрахувати за структурною формулою (мол. м., кількість певних атомів, зв’язків або функціональних груп, молекулярний об’єм, часткові заряди на атомах та ін.), може бути дескриптором.
Як дескриптори можуть використовуватися різні характеристики молекули, а саме: електронні ефекти (впливають на іонізацію або полярність сполуки); стеричні особливості структури (відіграють важливу роль при оцінці міцності зв’язування досліджуваної сполуки з біомішенню); топологічні параметри, тобто фрагменти структури (індекси атомів і молекулярних зв’язків, каппа-індекси, що описують форму молекули); квантові параметри (енергії вищої зайнятої орбіталі HOMO і нижчої незайнятої орбіталі LUMO, заряди на різних атомах, електронна густина, поляризування); фізико-хімічні параметри (молярна рефракція, коефіцієнт розподілу октанол — вода). При цьому існує градація дескрипторів від 0D до 3D залежно від того, на якому рівні деталізації подається структура молекули. Прикладами дескрипторів можуть бути: 0D — кількість атомів вуглецю, мол. м., 1D — кількість гідроксильних груп, 2D — дескриптори, засновані на теорії графів, напр. індекс Вінера, власні величини матриць суміжності, 3D-квантово-хімічні дескриптори, такі як енергія вищої зайнятої молекулярної орбіталі, теплота утворення. QSAR-моделювання з використанням останніх називають 3D-QSAR. За наявності набору дескрипторів та даних біологічної активності можливе складання рівнянь, що дозволяють установити зв’язки між дескрипторами, відомими як незалежні змінні, та показником біологічної активності, який називають залежною змінною (моделей QSAR).
Модель QSAR — це математичне рівняння, за допомогою якого можна описати біологічну активність (і взагалі будь-які властивості). Зазвичай, математична модель будується у вигляді регресійного рівняння. Mодель QSAR:
Біологічна активність = Const + (C1 • P1) + + (C2 • P2) + (C3 • P3) + (Cn • Pn)…,
де параметри P1–Pn обчислюють для кожної молекули в серії, а коефіцієнти C1–Cn розраховують шляхом підгонки варіацій параметрів і біологічної активності. Модель QSAR можна застосовувати для прогнозування будь-якого типу фізичних властивостей та біологічної активності за наявності молекулярних структур та розрахованих дескрипторів. Приклади QSAR-прогнозів, крiм фармакологічної активності, містять токсичність, канцерогенність, мутагенність та фізико-хімічнi властивостi (температура кипіння, здатність до розчинення у воді та ліпідах, константи кислотності та основності).
Використання QSAR-моделей дозволяє заздалегідь визначити активність нових, ще не синтезованих сполук, та модифікувати дію вже існуючих речовин шляхом уведення необхідних замісників. Це дає можливість, користуючись програмами комп’ютерного моделювання, відбирати сполуки для подальшого синтезу без проведення скринінгу на лабораторних тваринах та іn vitro вивчати вплив різних факторів на біологічну активність. Прогрес в QSAR-моделюванні тісно пов’язаний із розвитком у багатьох сферах: статистиці, комп’ютерних технологіях, математиці тощо. Модель QSAR — альтернативний поетапний шлях до розрахунку молекулярних властивостей, особливо в тих випадках, коли експериментальні дослідження неможливі або економічно чи етично невиправдані.
Handbook of Molecular Descriptors / H. Timmerman, R. Todeschini, V. Consonni, R. Mannhold, H. Kubinyi. — Weinheim, 2002; Selassie C.D. History of Quantitative Structure-Activity Relationships. In: Abraham DJ. Burger’s medicinal Chemistry and Drug Discovery. — N.Y., 2003.