Chemienobelpreis 1989: Sidney Altman — Thomas Robert Cech
Die beiden amerikanischen Chemiker erhielten den Nobelpreis für »die Entdeckung der katalytischen Eigenschaften von Ribonucleinsäure«.
Biografien
Sidney Altman * Montreal (Kanada) 8. 5. 1939; seit 1984 US-Bürgerschaft, 1967 Promotion an der University of Colorado (Boulder), 1969-71 Forschungsarbeit am Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge (England), 1971 Assistenz-Professor und seit 1980 Full Professor an der Yale University (New Haven, Connecticut).
Thomas Robert Cech, * Chicago (USA) 8. 12. 1947; 1975 Promotion an der University of California (Berkeley), 1975-77 Massachusetts Institute of Technology (Cambridge), 1978 an der University of Colorado (Boulder), dort 1983 Professor für Chemie und Biochemie und für Zell- und Entwicklungsbiologie, 1987 Research Professor of American Cancer Society.
Würdigung der preisgekrönten Leistung
Sowohl Desoxyribonucleinsäure DNS als auch Ribonukleinsäure RNS (auch DNA und RNA; das A steht für das englische Wort »Acid« für »Säure«) sind Träger genetischer Informationen.Die Weitergabe von in der DNS enthaltenen Informationen (Gene) zum Aufbau von Proteinen verläuft über RNS. Dazu gehören die Boten-RNS (m-RNAs), die Transfer-RNS (t-RNAs) und die ribosomalen RNS (r-RNAs), die alle an der Expression von Genen beteiligt sind. Die erste Phase der Expression, das Umschreiben einer DNS-Sequenz in eine RNS-Sequenz, nennt man Transkription. Die zweite Phase, die Übersetzung von m-RNS-Sequenz in Protein-Sequenz, wird als Translation bezeichnet. Viele Proteine steuern als Enzyme den Ablauf biochemischer Reaktionen, es sind Biokatalysatoren. Bis Anfang der 1980er-Jahre galt in der Biochemie, dass es sich stofflich bei Enzymen immer um Proteine handelt. Diese Auffassung musste durch die Forschungsergebnisse Altmans auf dem RNS-Gebiet revidiert und erweitert werden.
Ribonucleinsäuren wirken als Enzyme
Ausgangspunkt für die Erweiterung des Enzymbegriffs war die Entdeckung des Enzyms Ribonuclease P (RNase P), das anfangs als ein Protein aufgefasst wurde. Bei der Proteinsynthese spielen die t-RNS eine wichtige Rolle. Sie haben die Aufgabe, bei dem Antransport der richtigen Aminosäurebausteine für den Aufbau der Polypeptidketten der Proteine zu sorgen. Diese t-RNS werden aus Vorläufermolekülen, bei denen es sich ebenfalls um Ribonucleinsäuren handelt, gebildet. RNase P vermag es, diese Vorläufer so an ihren Enden zuzuschneiden, das heißt gewisse Bindungen zu spalten, dass die so genannten reifen und jetzt funktionsfähigen t-RNS gebildet werden.
Durch die nähere Untersuchung der RNase P kam man zu der Erkenntnis, dass diese aus einem Proteinanteil und einem RNS-Anteil besteht, und dass der RNS-Anteil sogar entscheidend für die enzymatische Aktivität ist. Diese RNS wurde als M1-RNS bezeichnet. Der Proteinanteil beziehungsweise die Proteinuntereinheit erhielt den Namen C5-Protein. Diese beiden Enzymbestandteile sind nicht durch Atombindungen miteinander verbunden. Die getrennten Untereinheiten waren für sich allein unter den gewählten Untersuchungsbedingungen katalytisch inaktiv. Erst ihre Assoziation (Zusammenlagerung) führte zu katalytischer Wirkung.
Diese Erkenntnis wurde aber bald durch eine Mitarbeiterin Altmans, Cecilia Guerrier-Takada, widerlegt. Sie führte Untersuchungen über die RNase P von Escherichia coli durch, ein Bakterium, das in der Dickdarmflora von Wirbeltieren vorkommt. Nach Trennung der beiden Untereinheiten des Enzyms konnte sie zeigen, dass M1-RNS in bestimmten Pufferlösungen mit hoher Magnesiumionenkonzentration katalytische Aktivität zeigt, ohne dass die Proteinuntereinheit vorhanden ist. Die strenge Prüfung der isolierten RNS-Untereinheit ergab, dass diese RNS alle Eigenschaften eines echten Enzyms besaß. Umfangreiche Untersuchungen zur Strukturaufklärung der M1-RNS und zum Mechanismus der Reaktion von RNase P mit t-RNS-Vorläufern folgten.
Die RNS-Welt vergangener Zeiten
Die Erkenntnisse über RNS-Katalyse führten zu neuen Hypothesen über die Entstehung des Lebens auf der Erde. Wie konnten sich vor Jahrmilliarden biochemische Systeme selbst vermehren? Der Vermehrungsvorgang erfordert einerseits das Vorhandensein eines Moleküls, das über einen genetischen Code verfügt — DNS-Moleküle erfüllen diese Bedingung —, andererseits die Mitwirkung von Proteinenzymen, zum Beispiel zur Entspiralisierung der Doppelhelix-Moleküle. Stellte man sich die Frage, welche Moleküle zuerst da waren, so stand man vor dem Henne-Ei-Problem.
Introns und Exons
Gene werden als bestimmte Abschnitte des DNS-Moleküls definiert, die Informationen zum Aufbau von Nucleinsäuren beziehungsweise über diese als Vermittler Anweisungen zum Aufbau von Proteinen weitergeben. Gene bauen sich aus so genannten Exons und Introns auf, die abwechselnd aneinander gereiht sind. Bei den Exons handelt es sich um DNS-Sequenzen, die sich letztlich im Ergebnis des Transkriptionsprozesses als komplementäre Sequenzen in den m-RNS wiederfinden. Bei den Introns handelt es sich um DNS-Sequenzen, die nach bisherigem Wissen keine Funktion haben und nicht in den sich bildenden m-RNS zu finden sind. Molekularbiologen haben gezeigt, dass als erster Schritt bei der Transkription Gene in eine entsprechend lange, aber kurzlebige RNS umgeschrieben werden. Im zweiten Schritt wird diese RNS gespleißt, das heißt, die RNS-Abschnitte, die den Introns des Gens entsprechen, werden durch Enzyme herausgeschnitten und die verbleibenden RNS-Abschnitte, die Exons, werden durch Enzyme zusammengefügt und bilden die reife m-RNS.
Spleißen ohne Enzyme?
Thomas Cech und seine Mitarbeiter stießen Ende der 1970er-Jahre bei der Untersuchung von Vorläufermolekülen von r-RNS, die sie aus Tetrahymena-Zellen (Wimperntierchen) gewonnen hatten, auf ein nicht erwartetes Phänomen. Es gelang ihnen, mit Zellkernextrakten aus Tetrahymena r-RNS-Vorläufermoleküle zu spleißen und die herausgeschnittenen Introns nachzuweisen. Sie folgerten, dass sich das Spleißenzym in diesen Zellextrakten befinden müsste. Überraschend war, dass in einer Kontrolllösung, die nicht mit Zellkernextrakt versetzt worden war, die gleiche Menge Intron nachgewiesen werden konnte. Es hatte Spleißen stattgefunden — ohne ein Spleißenzym. Die weitere Suche nach einem Proteinenzym blieb ergebnislos. Cech konnte letztlich nachweisen, dass ein bestimmter Teil des RNS-Moleküls selbst in der Lage ist, ein aktives Enzymzentrum zu bilden und als Enzym die notwendigen Spaltungen zu bewirken, um Introns aus den RNS-Molekülen herauszutrennen. Es hatte eine intramolekulare Katalyse stattgefunden. Solche Ribonucleinsäuren mit enzymähnlichen Eigenschaften erhielten den Namen »Ribozyme«. Altman zeigte wenig später, dass die RNS-Katalyse nicht auf intramolekulare Katalyse beschränkt ist. Die Entdeckung des Selbstspleißens und die der RNase-P-RNS führten zu der Hypothese, dass das erste sich selbst vermehrende biochemische System auf der Erde ausschließlich aus RNS bestanden haben könnte.
A. Neubauer